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Lo que el equipo decidió, y dónde quiere que usted corrija
Dra. Martínez: esta página reunía siete decisiones esperando su criterio. Ya ninguna espera. Dos las cerró usted en la reunión del 15 de octubre y las otras cinco las decidió el equipo, porque en cada una esperar costaba más que equivocarse: tres resultaron contestables con una medición que nadie había hecho, y en las otras dos su respuesta no cambiaba lo que había que construir.
Así que esta página ya no le pide definiciones. Le muestra qué se decidió, con qué evidencia y qué lo haría cambiar, para que corrija lo que quiera corregir. Cada casilla sigue abierta, pero ahora significa «no estoy de acuerdo» y no «el equipo está detenido esperándome».
No se envía nada solo. Al final, el botón arma un texto con sus comentarios que puede copiar a un correo o descargar. Lo que escriba vive únicamente en su navegador hasta entonces.
Nada de lo que decidimos es irreversible. Ninguna entrada se declara ratificada sin su revisión, y cada una dice en la ruta del proyecto qué la haría cambiar. Si una le parece mal, cambiarla cuesta poco: lo escribimos así a propósito.
Lo que solo usted tiene, y cómo se resolvió sin ello
1 · ¿El archivo de actividad ya trae una prueba apartada?
Resuelta el 15 de octubre, y es la que más nos ayudó. Sí había una partición, se hizo al azar, y usted entregó el archivo completo para que el equipo la rehaga por andamio. Queda en la 2.6.
El archivo se llama ..._Entrenamiento.csv y trae 202,647 de los 225,513 registros que describe su diccionario, el 89.9%. Faltan 22,866.
Si esos registros son una prueba que usted ya apartó, el equipo no construye otra. Si se separaron al azar, hay compuestos casi idénticos a los dos lados y no sirve para medir si el modelo generaliza a estructuras nuevas; habría que decirlo como limitación.
2 · ¿Puede aportar el cruce con COCONUT del archivo de actividad?
Decidido por el equipo: lo calculamos nosotros. Con la fuente como aproximación nos equivocábamos en dos de cada tres compuestos, así que esperarlo costaba más que la discrepancia de usar otra versión del catálogo. Si usted lo aporta, pasa a ser la definición y el nuestro queda como comprobación. 2.8.
El archivo de permeabilidad llegó con tres columnas de COCONUT, y ese cruce es lo que sostiene el hallazgo central del Avance 1. El de actividad no trae ninguna: sus únicas columnas de procedencia son source e inchikey_source.
El equipo podría cruzarlo por su cuenta desde los SMILES, pero sería otra versión del catálogo y otra regla de estandarización, así que las dos fases dejarían de ser comparables entre sí. Mientras tanto se usa la fuente —NPASS y CMAUP— como definición provisional de «natural».
3 · La brecha de los naturales aparece solo donde la etiqueta no es medida
Decidido por el equipo: queda como limitación declarada. Su respuesta no cambiaba qué construir —un modelo, evaluado por origen dentro de cada grupo A–D— porque es esa evaluación la que distingue curación de química. 1.6.
Globalmente los naturales cruzan la barrera 18.9 puntos menos que el resto (28.3 menos que los compuestos sin equivalente natural, si los análogos estereoquímicos se separan). Pero repartido por grupo de B3DB, la brecha desaparece justo en el grupo A, que es el que trae un logBB medido:
| Grupo de B3DB | No natural | Natural | Diferencia (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| A · con logBB medido | 87.6% | 88.4% | −0.8 [−4.8, +3.2] |
| B | 77.2% | 55.9% | +21.4 [+18.3, +24.5] |
| C | 58.1% | 40.9% | +17.2 [+13.7, +20.7] |
Puede ser química real —los transportadores son estereoselectivos y los naturales son estructuralmente distintos— o puede ser un artefacto de cómo se armó el archivo. Los datos no lo distinguen. El archivo lo armó usted, así que conoce cómo se etiquetó cada grupo, y eso es lo que aquí falta.
Lo que el equipo eligió
4 · ¿Dónde se corta «activo»?
Decidido por el equipo: 10 µM principal y 1 µM de sensibilidad, sobre las tres fuentes. No es un hallazgo sino una convención: 10 µM es la concentración a la que los ensayos dejaron de mirar —el 67.4% de las mediciones censuradas lo está exactamente ahí— y es el corte de la sección 7 de su diccionario. Sin una columna de desenlace, un umbral no se estima: se elige. Lo medible favorece 1 µM, y los dos se reportan al lado. 2.3.
Es una sola decisión, no dos. La regla de censura de su diccionario ata el corte de los inactivos al de los activos: un > solo sirve como negativo si su límite llega al umbral de «activo», así que mover uno mueve el otro.
| 10 µM (pChEMBL ≥ 5) | 1 µM (pChEMBL ≥ 6) | |
|---|---|---|
| Censurados que sirven de negativo | 48,480 | 53,359 |
| Quedan ambiguos | 6,018 | 1,139 |
| Activos por registro | 61.7% | 44.4% |
| Razón de clases | 1.6:1 | 0.8:1 |
| De una sola referencia de ChEMBL | 61.3% | 55.7% |
El argumento más fuerte contra el corte en 10 µM no es el balance de clases: con ese corte 29,730 de los 48,480 negativos —tres de cada cinco— salen de un solo experimento, todos con el mismo texto «Not active» y la misma referencia. Ninguna partición arregla eso: si ese experimento tiene un sesgo, el modelo lo aprende como si fuera biología.
5 · ¿Se excluyen las cuatro dianas sin datos?
De las 39 dianas que usted curó, cuatro no tienen con qué entrenar. Las dos columnas son cuentas distintas: declarados es lo que dice su propio archivo de dianas, sobre el conjunto completo; en el nuestro es lo que trae el archivo que recibimos, que es el 89.9% de aquel.
| Gen | Diana | Declarados | En el nuestro |
|---|---|---|---|
GABRG2 |
Receptor GABA-A, subunidad γ2 | 0 | 0 |
AIF1 |
Iba1 | 0 | 0 |
GABRB2 |
Receptor GABA-A, subunidad β2 | 1 | 1 |
TARDBP |
TDP-43 | 8 | 7 |
Resuelta en la reunión del 15 de octubre de 2026, ya no hace falta contestarla. Al fijar el alcance en cinco categorías, tres de las cuatro quedaron fuera por su categoría: GABRB2 y GABRG2 son de Epilepsia y TARDBP de ELA. La cuarta, AIF1, está en Neuroinflamación, que sí queda, pero se excluye por sí sola: tiene 0 filas y su propia etiqueta dice «marcador de microglía activada; no es diana farmacológica». Queda registrada en la 2.1.
Para dimensionarlo: de esas cuatro para arriba, las demás dianas van de 25 registros declarados —TNF— hasta 18,215. El salto es grande, y es lo que hacía a las cuatro un caso aparte.
6 · ¿Un modelo por diana, por categoría o multitarea?
Decidido por el equipo: por diana, para las 14 con mil pares o más, con multitarea como comparación. Lo decide que el 85% de los compuestos se midió contra una sola diana. 2.2.
Los volúmenes difieren en tres órdenes de magnitud:
Alzheimer 52,676 · Parkinson 32,372 · Neuroinflamación 12,331 · Depresión 10,888 · Estrés oxidativo 2,456 · Epilepsia 1,862 · Neurodegeneración 1,110 · Deterioro cognitivo 488 · Ansiedad 160 · Huntington 153 · ELA 53.
El alcance ya quedó fijo en Alzheimer, Parkinson, neuroinflamación, depresión y estrés oxidativo (2.1), así que lo que falta no es qué enfermedades sino la forma del modelo. Un modelo multitarea comparte representación entre dianas, a costa de mezclar señales; uno por diana solo se sostiene donde hay volumen.
Y antes que la forma: ¿qué dianas son prioritarias para su pregunta de investigación? Eso no sale de los datos, y cambia qué conviene construir.
7 · ¿Qué espera recibir, y qué error le cuesta más?
Decidido por el equipo: no se fija un punto de operación. Se entrega la curva de precisión contra profundidad, con un corte sugerido en veinte compuestos. Así mover el corte no cuesta reentrenar nada, y usted lo ajusta cuando vea los resultados. C.5.
De esta respuesta cuelgan el punto de operación de los dos modelos y la forma del entregable. Es la única pregunta de esta página que el equipo no puede ni aproximar con una medición.
Si el laboratorio puede ensayar unos veinte compuestos este semestre, ¿prefiere una lista de veinte donde acierte cuatro de cada cinco, o una de cien donde acierte una de cada dos? Acortar la lista sube la precisión y deja fuera más candidatos reales; alargarla encuentra más, a costa de ensayos que no darán nada.
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Lo que responda aquí no cierra nada todavía: el equipo lo lleva a la reunión y ahí se confirma. Una decisión queda registrada como ratificada solo cuando aparece en la minuta, que es el acuerdo que el equipo tiene consigo mismo para no dar por cerrado lo que no se habló. Contestar antes sirve para que la reunión se dedique a lo que haga falta discutir, no a repetir lo que ya tenga claro.