Investigación de referencia — Bioactive AI

Cinco documentos de investigación y qué decisión sustenta cada uno

Investigación documental realizada el 2026-09-22 para fundamentar las decisiones técnicas del proyecto. Se organizó en cinco documentos independientes. Los de teoría (01, 03) se leen con los fundamentos; los de datos (02, 04, 05), con los datos del proyecto.

Documento Pregunta que responde
01 — Representaciones moleculares ¿Cómo pasar de SMILES a una tabla de features?
02 — Datasets de BBB ¿Qué datos usar para la etapa 1?
03 — Explicabilidad ¿Cómo justificar por qué el modelo predice lo que predice?
04 — Datos de neuroactividad ¿Qué datos usar para la etapa 2?
05 — Fuentes de datos abiertas ¿Qué otras bases abiertas conviene (o no) integrar?

La bibliografía consolidada está en bibliografia.bib.

Material de apoyo para el sitio

SMILES Notation Tutorial.pdf es el Apéndice F del manual Sustainable Futures / P2 Framework Manual 2012 de la EPA de Estados Unidos (EPA-748-B12-001), citado como (U.S. Environmental Protection Agency, 2012) en bibliografia.bib. Es una introducción corta a cómo se escribe una molécula como cadena de texto, con ejemplos de átomos, enlaces, ramas y anillos.

Se puede usar en el sitio. Sirve para explicar SMILES a quien viene del lado de bioingeniería, por ejemplo desde el glosario o el visualizador. Dos precauciones: es un tutorial de divulgación y no la fuente primaria de la notación, que es (Weininger, 1988); y no verificamos la URL de origen ni la licencia exacta del documento, así que antes de incrustarlo o copiarlo al sitio hay que confirmarlas. Citarlo con su clave no tiene ese problema.

Cómo leer estos documentos

Cada afirmación viene etiquetada según el nivel de acceso que se tuvo a la fuente:

  • Leído completo — se abrió y leyó el texto primario.
  • Leído parcial — solo resumen, abstract o una sección.
  • Sin acceso — se cita el metadato, pero nadie del equipo ha leído el contenido.

Esta distinción no es burocracia. Cada documento cierra con una lista explícita de lo que no se pudo verificar. Antes de que cualquier cifra de aquí entre a un entregable, hay que confirmarla contra la fuente primaria, sobre todo si está marcada como parcial o sin acceso.

Decisiones que salieron de esta investigación

Etapa 1 — permeabilidad BBB. La fuente primaria vigente es el archivo curado por la patrocinadora, derivado de B3DB y cruzado con COCONUT: data/external/profesora/bbb_permeability_experimental.csv. Se usan las 7,805 filas con etiqueta BBB. Las categorías A–D se conservan para descripción y estratificación, no se filtran como escala de confiabilidad; el criterio completo de asignación no está publicado y filtrar A+B altera la prevalencia de clases. El diccionario de la patrocinadora indica que seis filas con logbb no recibieron una clase integrada porque sus registros de clasificación correspondían a otra forma estereoquímica y no coincidieron en la unión por estructura. El umbral logBB = −1.0 es parte de la procedencia de las etiquetas B3DB donde aplica; los datos se distribuyen bajo CC0 según la documentación del proyecto. La recomendación inicial de filtrar por Group en 02 — Datasets de BBB quedó supersedida tras revisar los datos de la patrocinadora.

Etapa 2 — neuroactividad. ChEMBL vía el dump SQLite del release 37, no vía API. Complementar con NPASS v3.0 y CMAUP 2.0. Etiquetado en dos niveles: pChEMBL ≥ 5 como primario, ≥ 6 como prueba de robustez.

Representación. Descriptores fisicoquímicos de RDKit (217) concatenados con Morgan/ECFP4 de 2048 bits. No embeddings preentrenados congelados.

Explicabilidad. Al menos dos métodos independientes, reportando como confirmadas solo las substructuras donde coinciden. Modelo interpretable simple entrenado en paralelo como control.

Validación. Scaffold split, nunca aleatorio. Idealmente también disjunto por fuente o laboratorio.

Qué documento sustenta cada decisión

flowchart LR
    R1["01 · Representaciones<br/>moleculares"]
    R2["02 · Datasets de BBB"]
    R3["03 · Explicabilidad"]
    R4["04 · Datos de<br/>neuroactividad"]
    R5["05 · Fuentes de datos"]

    A1["EDA Avance 1"]
    A2["EDA etapa 2"]

    D1["Descriptores RDKit<br/>+ ECFP4 2,048"]
    D2["Scaffold split<br/>nunca aleatorio"]
    D3["Dos métodos de<br/>atribución que coincidan"]
    D4["Fuente etapa 2:<br/>ChEMBL + NPASS + CMAUP"]
    D5["Fuente etapa 1:<br/>archivo de la patrocinadora"]
    D6["NO filtrar por grupo A–D"]
    D7["Etiquetado por tres vías<br/>umbral ≥ 5 vigente, por ratificar"]

    R1 --> D1
    R2 --> D2
    R2 --> D5
    R3 --> D3
    R4 --> D4
    R5 --> D4
    R5 --> D5
    A1 --> D6
    A2 --> D7

    D6 -.->|"corrige"| R2
    D7 -.->|"corrige"| R4

Las flechas punteadas marcan las dos decisiones que los datos revisaron después: no salieron de la literatura sino de medir sobre el conjunto real. Son no filtrar por group y el etiquetado por tres vías; el registro guarda de cada una el contexto, la versión superada y lo que la cambió.

Tres advertencias transversales

Aparecieron en más de una rama y conviene tenerlas presentes desde el inicio.

No citar números de desempeño de la literatura como referencia. Los baselines reportados para el mismo dataset BBBP varían entre 0.681 y 0.7194 para Random Forest según quién los reporte, porque cada grupo implementa el scaffold split a su manera. Hay que correr el baseline propio.

El split aleatorio infla los resultados. La brecha documentada entre split aleatorio (~98% de exactitud) y scaffold split (~0.92 AUROC) es de 7 a 13 puntos. Un resultado sospechosamente bueno casi siempre es fuga de datos, no mérito del modelo.

Cuidado con el aprendizaje de atajos. Hay evidencia preliminar de que, en benchmarks derivados de ChEMBL, la identidad del laboratorio que corrió el ensayo explica tanto como la estructura química. Conviene verificar que los splits sean disjuntos por fuente, no solo por andamio.

Ruta de implementación sugerida

  1. Bajar B3DB fijando un commit específico. Hacer el EDA del Avance 1.
  2. Generar features: descriptores RDKit + Morgan, con la API vigente de rdFingerprintGenerator.
  3. Baseline con scaffold split: Random Forest o XGBoost, más un modelo interpretable simple como control.
  4. Explicabilidad: SHAP más un segundo método independiente; mapear bits a substructuras.
  5. Análisis de enriquecimiento de fragmentos para llegar al enunciado grupal que piden los asesores.
  6. Etapa 2 sobre ChEMBL/NPASS, con la lista de dianas curada a mano.
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Referencias

U.S. Environmental Protection Agency. (2012). Sustainable Futures / P2 Framework Manual 2012, Appendix F: SMILES Notation Tutorial (EPA-748-B12-001). U.S. EPA, Office of Pollution Prevention; Toxics.
Weininger, D. (1988). SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules. Journal of Chemical Information and Computer Sciences, 28(1), 31-36. https://doi.org/10.1021/ci00057a005