04 — Datos de neuroactividad (etapa 2)

Qué datos usar para la etapa 2

Investigación del 2026-09-22. Cubre las tres bases que mencionaron los asesores y la construcción de etiquetas para la segunda etapa: dado que el compuesto llega al cerebro, ¿tiene efecto neuroprotector y contra qué diana?

Estimación honesta de tamaño — leer esto primero

Es el dato más importante de esta rama.

El cruce final de “producto natural + diana relevante para neuroprotección + con SMILES + con valor de potencia usable” da entre unos cientos y 2,000–4,000 filas compuesto-diana, y por debajo de 1,000 compuestos únicos tras deduplicar por InChIKey.

El número que lo ancla: CMAUP tiene 60,222 ingredientes, pero solo 2,979 son “potentes” (<1 µM) contra las 758 dianas juntas, antes de cualquier filtro de SNC. Restringir a ~15 dianas neuroprotectoras lo reduce mucho más.

Los precedentes confirman el orden de magnitud: Gürbüz et al. 2025 trabajó con 23 fenólicos naturales; Kato et al. 2025 tamizó ~1,700 constituyentes y obtuvo datos usables de BBB para solo 611; el modelo de AChE de Yasir et al. 2026 usó 6,880 compuestos, pero para una sola diana y sobre todo el espacio químico, no solo productos naturales.

Consecuencias:

  • Es suficiente para ML clásico (Random Forest, gradient boosting, regresión logística sobre fingerprints) con validación cruzada rigurosa.
  • Es demasiado poco para entrenar deep learning desde cero con confianza.
  • Mitigaciones posibles: (a) quedarse con ML clásico más fingerprints, (b) un esquema multi-tarea que agrupe las ~15 dianas en vez de un modelo por diana, para subir el N efectivo, o (c) transfer learning desde una representación preentrenada, afinada sobre este conjunto pequeño.

Esta estimación es una extrapolación razonada a partir de cifras verificadas, no un número leído directamente de una fuente.

Estado de las tres bases

CMAUP 2.0 — viva

Sitio: http://bidd.group/CMAUP/ — carga con normalidad. Del grupo BIDD (Universidad de Fudan).

Paper: Hou et al., Nucleic Acids Research 52(D1):D1508–D1518 (2024). Leído completo.

  • 60,222 ingredientes químicos, de los cuales 2,979 tienen actividad “potente” (<1 µM) contra al menos una diana. CMAUP ya trae integrado su propio corte activo/inactivo en el esquema (Ingredients_All contra Ingredients_onlyActive).
  • 7,865 plantas, 758 dianas, 1,399 enfermedades, 238 rutas KEGG.
  • Tipos de actividad para definir “activo”: IC50, EC50, ED50, AC50, Ki o Potency < 1 µM.
  • Referencias cruzadas a PubChem, ZINC, ChEMBL, NCBI TaxonomyDB.
  • Curada a partir de ChEMBL, ClinicalTrials.gov, NPASS y TTD. Las actividades se describen explícitamente como derivadas de experimentos, no predichas in silico.
  • Descarga: 13 archivos planos separados por tabuladores. No hay API.
  • No tiene curación específica de SNC ni etiquetado sistemático de neurodegeneración.

Parcialmente verificado: el texto del sitio no dice “SMILES” por nombre entre los datos estructurales. Hay que abrir Ingredients_All.txt y su Readme para confirmar la columna exacta.

NPASS v3.0 — viva, más grande de lo esperado

Sitio: http://bidd.group/NPASS/ — v3.0, publicada el 15 de junio de 2025.

Paper a citar: Lin et al., Nucleic Acids Research 54(D1):D1519–D1527 (2026). Es el que corresponde al sitio vivo.

  • 204,023 productos naturales, 48,940 organismos fuente, 8,764 dianas moleculares, 1,048,756 registros experimentales de actividad (221,541 a nivel molecular, 681,970 in vitro, 145,245 in vivo).
  • Novedades de v3.0: 34,975 registros cuantitativos de toxicidad y 9,713 de ADME.
  • InChIKey es el identificador primario de referencia cruzada. Los SMILES están en el archivo de estructura, confirmado en la página de descarga.
  • No hay escala estandarizada tipo pChEMBL. Los registros traen valores y unidades como los reportó el estudio original, o sea crudos y heterogéneos: el equipo tendrá que normalizar unidades.
  • Licencia CC BY-NC 4.0, declarada en el texto del paper. Es no comercial, más estricta que CMAUP y ChEMBL. Conviene avisarlo a los asesores si el proyecto tuviera aspiraciones comerciales.
  • Descarga: archivos planos de 48–130 MB. No hay API.
  • Es la más activamente mantenida de las tres por cadencia de actualización.

ChEMBL — sitio web vivo, API caída

Hallazgo negativo verificado dos veces, con curl y con fetch: los endpoints https://www.ebi.ac.uk/chembl/api/data/status.json, .../target/search.json, .../target.json y .../molecule/CHEMBL25.json (aspirina, la consulta más básica posible) devolvieron los cuatro HTTP 500, mientras https://www.ebi.ac.uk/ respondía 200 al mismo tiempo. Eso descarta un bloqueo de red local: es el servidor de EBI.

Implicación: chembl_webresource_client envuelve esa misma API y hereda el problema.

FTP confirmado vivo: https://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/chembl/ChEMBLdb/latest/ responde 200 y contiene chembl_37, o sea ChEMBL release 37 es la versión actual. Desde septiembre de 2025 hay dumps en SQLite para todos los releases, que es el formato más práctico para un equipo estudiantil: un solo archivo, sin montar PostgreSQL, consultable con sqlite3 o pandas.

Recomendación de acceso: usar el dump SQLite del release 37 como fuente primaria. Es consultable con SQL, versionado y reproducible (se puede citar el release exacto, lo que importa para la tesis) e inmune a caídas de la API. Dejar el cliente de Python para consultas interactivas pequeñas, una vez confirmado que la API volvió.

Licencia: CC BY-SA 3.0, declarada en el sitio.

pChEMBL y estandarización

Leído completo de la documentación de interfaz de ChEMBL.

pChEMBL = −log10 del valor molar de IC50, XC50, EC50, AC50, Ki, Kd o Potency. Un IC50 de 1 nM da pChEMBL 9; uno de 10 µM da 5.

Se calcula solo cuando: standard_type está en el conjunto permitido, standard_relation es “=” (o sea, excluye datos censurados como “>10000”), standard_units es nM, standard_value > 0, y data_validity_comment es nulo o “Manually validated”. ChEMBL además marca filas problemáticas (“Outside typical range”, “Potential author error”) que conviene excluir o revisar.

La clasificación de dianas es una jerarquía curada a medida, no un árbol uniforme: las quinasas siguen el kinoma de Manning, los GPCR siguen IUPHAR/GPCRdb, las proteasas MEROPS, las enzimas números EC. No hay categoría “CNS” ni “neurodegeneración” integrada: hay que construir la lista de dianas a mano y consultar por target_chembl_id.

Lista de dianas relevantes para neuroprotección

Como no existe categoría navegable, hay que armar una lista blanca explícita. Parcialmente verificada: no se contrastó diana por diana contra los IDs vivos de ChEMBL, porque la API estaba caída. Verificar los target_chembl_id al implementar.

  • Acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE) — dianas sintomáticas clásicas de Alzheimer.
  • Monoamino oxidasa A y B (MAO-A, MAO-B) — relevantes en Parkinson y Alzheimer.
  • BACE1 (β-secretasa 1) — vía amiloidogénica.
  • Subunidades del receptor NMDA (GRIN1/2A/2B) — excitotoxicidad.
  • Receptores de adenosina (A1, A2A, A2B, A3) — el antagonismo de A2A es un mecanismo validado en Parkinson (precedente: istradefilina).
  • Receptores sigma-1 y sigma-2 — neuroprotección y estrés de retículo.
  • GSK-3β y CK-1δ — patología de tau. Confirmadas como par de cribado real en un estudio de productos naturales.
  • Componentes de la vía Nrf2/KEAP1 — respuesta antioxidante. La cobertura en ChEMBL suele ser escasa (es un factor de transcripción, difícil de ensayar por IC50): esperar N bajo.
  • Marcadores de neuroinflamación: COX-2, iNOS, NLRP3 — lecturas secundarias comunes en la literatura de productos naturales.

Enlace y deduplicación entre bases

  • InChIKey es la llave práctica universal. NPASS lo usa explícitamente; ChEMBL tiene el campo standard_inchi_key; CMAUP cruza con PubChem/ZINC/ChEMBL.
  • UniChem, el servicio de referencias cruzadas de EBI, es la herramienta recomendada para resolver los mapeos a escala, en vez de programarlos a mano.
  • Deduplicar por InChIKey completo (coincidencia exacta de estereoquímica), con respaldo en los primeros 14 caracteres (esqueleto, ignorando estéreo e isótopos) cuando la exacta falle. Es buena práctica general del campo, no una cita verificada.

El problema de etiquetado

La preocupación de los asesores está fundamentada y el campo tiene una respuesta estándar, aunque imperfecta.

1. Usar pChEMBL, no el número crudo de actividad. Ya normaliza IC50/EC50/Ki/Kd sobre una escala log-molar única, bajo reglas documentadas y reproducibles. Para NPASS y CMAUP, que no traen un equivalente precalculado, hay que computar el −log10 del valor molar desde los campos crudos, tras filtrar a relación “=” únicamente. Los valores censurados (“>” o “<”) se descartan o se tratan aparte como evidencia unilateral, nunca como falsos negativos.

2. Agregar por par compuesto-diana, no tratar cada ensayo como ejemplo independiente. Conservar el valor más potente reportado (o la mediana si varios ensayos independientes concuerdan). Si no, el mismo compuesto medido a 1 µM (inactivo) y a 10 µM (activo) se convierte en señal contradictoria de entrenamiento en vez de un problema de agregación. Esto es lo que resuelve directamente la advertencia de los asesores.

3. Umbrales con precedente en la literatura, no inventados:

  • CMAUP usa <1 µM = potente/activo para construir su propio subconjunto de activos. Es un corte estricto, tipo fármaco.
  • ExCAPE-DB usa pXC50 ≥ 5 (≤10 µM) = activo, y además exige ≥20 activos por diana para que esa diana sea modelable. Es una convención más laxa y de alta cobertura, común para construir conjuntos grandes de entrenamiento.
  • Otros papers usan cortes más estrictos (pChEMBL > 6.5 o ≥ 7) cuando el objetivo se acerca a “candidato a fármaco”. Recogido de síntesis de búsqueda, no de una fuente primaria única.

Recomendación: etiqueta de dos niveles.

Nivel Umbral Uso
1 — “activo” pChEMBL ≥ 5 (≤10 µM), convención ExCAPE-DB Objetivo principal de clasificación binaria; maximiza el N usable
2 — “potente” ≥ 6 (≤1 µM), coincide con la definición de CMAUP Comprobación secundaria de robustez

Esto responde directamente a los asesores: hace explícita y defendible la dependencia de la concentración en vez de esconderla en un corte arbitrario único, y se alinea con lo que una de las tres bases que ellos nombraron ya hace internamente, lo cual da precedente citable en vez de un umbral inventado.

4. Excluir o marcar las filas con data_validity_comment y las relaciones distintas de “=”, en vez de conservarlas en silencio.

Precedentes: ¿existe ya este pipeline de dos etapas?

No se encontró ningún paper publicado que haga exactamente lo que propone este proyecto: un clasificador ML de permeabilidad BBB alimentando un clasificador ML de actividad neuroprotectora, específicamente para productos naturales, sobre CMAUP/NPASS/ChEMBL. Parece un hueco genuino, útil para el encuadre de novedad. La búsqueda usó varios ángulos y leyó completos los hits más cercanos, pero no fue exhaustiva de toda la literatura, así que no se puede descartar con certeza un precedente más cercano.

Los tres precedentes más próximos, leídos completos:

  • Kato et al. (2025), Scientific Reports 15:7431. Biblioteca interna de NCATS, ~1,700 constituyentes → ensayo PAMPA-BBB (611 resultados usables, 255 permeables) → segunda etapa de neurotoxicidad por crecimiento de neuritas sobre los 247 más permeables (83 hits). Es el más cercano en arquitectura a un diseño de dos etapas, pero es de laboratorio, no ML, y mide neurotoxicidad, no neuroprotección: un encuadre inverso que vale la pena notar.
  • Gürbüz et al. (2025), Drug Development Research 86(8):e70193. Estudio pequeño (n=23) de fenólicos naturales, etapa PAMPA-BBB → etapa de inhibición de dianas (GSK-3β, CK-1δ, AChE). Directamente relevante para Alzheimer y para el encuadre del proyecto, pero N diminuto y de laboratorio.
  • Yasir et al. (2026), Pharmaceuticals 19(7):1120. La plantilla metodológica más cercana: Random Forest entrenado sobre 6,880 inhibidores de AChE de ChEMBL (regresión de pIC50, R²=0.65 en prueba, umbral de hit pIC50 > 7) → filtro fisicoquímico de permeabilidad BBB → docking y dinámica molecular → validación experimental. No son productos naturales, pero demuestra el mismo orden de etapas que propone este proyecto y sirve de modelo para redactar la sección de metodología (split, elección de umbral, control de Y-randomization).

Pasos prácticos

  • http://bidd.group/CMAUP/download.html — 13 archivos planos con Readme de columnas.
  • http://bidd.group/NPASS/downloadnpass.php — archivos de estructura, actividad y especies.
  • https://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/chembl/ChEMBLdb/latest/ — confirmado vivo, chembl_37 presente. Preferir el dump SQLite sobre la API.
  • https://chembl.gitbook.io/chembl-interface-documentation/ — definición de pChEMBL y FAQ de clasificación de dianas.

Lo que no se pudo verificar

  • Esquema exacto de los archivos de CMAUP (nombres de columnas, si hay SMILES o solo InChI): no se descargaron los archivos planos.
  • Licencia formal de reutilización de datos de CMAUP: solo se confirmó la licencia CC BY del paper; no se halló una página de términos de la base.
  • Versión y licencia exactas del paquete chembl_webresource_client: la página de PyPI falló al renderizar dos veces. Correr pip show localmente.
  • Si la caída de la API de ChEMBL es transitoria o sistémica: solo hay confirmación puntual del 2026-09-22. Reverificar al implementar.
  • Si las referencias cruzadas de CMAUP/NPASS son suficientemente completas para evitar huecos grandes de deduplicación: se confirmó el mecanismo, no la cobertura empírica.
  • Búsqueda exhaustiva de precedentes del pipeline de dos etapas: se leyeron completos los tres hits más cercanos, sin agotar todas las variantes de consulta.
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